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STAGE - CLONE CELLULAIRE ; MUTATIONS

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Les mutations

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Définition d’une mutation : modification de la séquence de nucléotides de l’ADN (on ne précise pas d’un gène puisque une mutation peut avoir lieu en dehors de la séquence proprement dite du gène). Ces mutations peuvent être regroupées en deux catégories : les mutations spontanées (dues au hasard, aléatoires) et les mutations induites, provoquées par des agents mutagènes qui vont créer une mutation.

 

I. Les mutations spontanées

 

A. Mutations spontanées ayant lieu lors de la réplication

- Exemple des formes tautomères (tautomérie des bases azotées) : La molécule d’ADN en double hélice est composée d’une succession de nucléotides (un nucléotide est une base azotée associée à un sucre, le désoxyribose, par une liaison covalente, la liaison N-osidique, et ce sucre est lui-même associé à un groupement phosphate par une liaison ester).

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Le centre de l’hélice est composés des bases azotées et l’armature est formée des désoxyriboses et des groupements phosphate.

Quand on regarde plus précisément, on constate la complémentarité des bases : la cytosine est complémentaire de la guanine et elles établissent entre elles des liaisons hydrogènes, on en compte 3 sur cette représentation. La thymine est complémentaire de l’adénine et sur cette représentation on peut dénombrer les deux liaisons hydrogènes qui les lient.

Les bases azotées ont une forme commune. La guanine et la thymine ont des formes cétone : c’est dans la plupart des cas la forme qu’elles montrent. La cytosine et l’adénine ont la forme amine.

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Il arrive parfois que la thymine passe de la forme cétone à la forme énol. La fréquence est relativement rare : 1/10 000 mais ce n’est pas négligeable, bien qu’il existe un système de réparation de l’ADN (capacité de correction sur épreuve de l’ADN polymérase, système de mismatch repair, etc., faisant qu’on estime que le taux de mutation par nucléotide incorporé par jour et de 10e-9). La guanine peut également passer de la forme cétone à la forme énol. Quant à la cytosine, elle présente une fonction amine qui peut devenir imine. Pour l’adénine, on a aussi la même forme tautomérique : l’adénine amine peut devenir imine.

 

Quelle conséquence ? On a une transition C G vers T=A. À gauche, il y a une cytosine qui n’a pas la forme habituelle, qui a une forme imine (en haut à droite). Cette cytosine est normalement complémentaire de la guanine. Mais cette forme imine fait qu’elle est complémentaire de l’adénine. Il s’agit d’un exemple de mutation lors de la réplication à cause de la tautomérie des bases azotées (incorporation de la mauvaise base : d’une adénine au lieu d’une guanine).

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- Exemple des appariements décalés dans les séquences répétées : Les mutations peuvent être une addition de nucléotides, une mutation par insertion. Lors de la réplication, lorsque il y a des répétitions de base (ici on voit que le brin matrice - brin rouge - a une répétition AAA donc le brin néoformé va avoir par complémentarité une répétition TTT), il y a parfois un glissement lors de la réplication induisant que le brin néoformé aura un nucléotide en plus. À la réplication qui suivra, on aura donc insertion d’un nucléotide supplémentaire.

On peut également envisager des mutations par délétions. Ici vous avez toujours une séquence répétée : le brin matrice en rouge, le brin néoformé en bleu. On constate que cette fois, c’est le brin matrice rouge qui a glissé. À la réplication qui suivra, on aura suppression de nucléotides. Dans ce cas (si c’est le brin matrice qui glisse) on aura une délétion comme type de mutation.

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B. Mutations spontanées pendant le stockage de l’ADN

Il existe des lésions spontanées de l’ADN. La plus connue est la dépurination : on a perte d’une base purique suite à des fluctuations thermiques sur une journée. On estime que ces dépurinations occurrent à une fréquence de 5 000 par jour.

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Sur le schéma ci-dessus, il y a la guanine, base purique, associée à son désoxyribose par une liaison N-osidique, lui-même associé au groupement phosphate. Lorsqu’il y a variation thermique, cette guanine peut spontanément s’hydrolyser (s’enlever) : dans ce cas, on se retrouve avec un trou au niveau de l’ADN : cette base purique guanine n’y est plus. Il s’agit d’un exemple.

 

II. Mutations induites par des agents mutagènes

 

A. Mutations induites par des agents mutagènes ayant lieu lors de la réplication

Lors de la réplication, on peut citer pour exemple le 5-Bromouracile, un analogue de la thymine qui lorsqu’il est incorporé dans l’ADN passe très souvent en forme énolique. On l’utilise en biotechnologie pour induire des mutations quand on veut localement muter des gènes.

 

B. Mutations induites par des agents mutagènes ayant lieu lors de la période de stockage de l’ADN

Les UVs sont des agents mutagènes qui induisent un pontage entre deux thymines consécutives : des dimères de thymine. Ce pontage resserre les thymines et crée une petite bosse au niveau de l’ADN. Lors de le réplication, on sépare les deux brins. Celui où il n’y a pas eu de pontage servant de brin matrice donne une séquence ADN répliquée non mutée (séquence de référence). En revanche, concernant le brin muté servant de matrice, au niveau du T en dimère, qui va être mal lu par l’ADN polymérase, celle-ci va incorporer au hasard un nucléotide qui peut être par exemple la cytosine. À la réplication suivante, ce brin matrice qui aura incorporé la cytosine (alors qu’initialement cela aurait dû être de l’adénine), on se retrouve avec une mutation spontanée induite par un agent mutagène, ici les UVs.

 

Conclusion

 

Les mutations sont des modifications aléatoires ponctuelles de la séquence nucléotidique de l’ADN. C’est un phénomène relativement rare grâce aux systèmes de réparation mais cette fréquence va augmenter si l’on se soumet à des agents mutagènes tels que les UVs, les rayons X ou autre.