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MUTATIONS ET CANCÉRISATION

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Étude à différentes échelles phénotypiques d'une maladie génétique : la drépanocytose

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On étudie à différentes échelles phénotypiques une maladie génétique appelée drépanocytose ou anémie falciforme.

Le phénotype est l’ensemble des caractères observables et ces observations peuvent se faire à différentes échelles. Il existe l’échelle macroscopique (à l’œil nu) mais on peut aussi descendre à l’échelle microscopique avec un microscope optique, et même à l’échelle moléculaire avec des logiciels type Anagène et Rastop. Dans le cas de l'étude d'une maladie, il est nécessaire d’avoir un témoin. Quand on se pose une question sur une échelle (moléculaire, cellulaire ou encore macroscopique), on doit toujours comparer l’individu malade, ici de phénotype drépanocytaire, à un individu dit sain, qui n’a pas la maladie.

 

I. Comment les échelles phénotypiques sont-elles emboitées ?

 

Il s’agit d’une maladie génétique, donc on commence par les gènes : l’échelle moléculaire. En cours, quand on étudie les gènes, on travaille sur le logiciel Anagène.

 

 

Comme on peut le voir il s’agit d’une comparaison de deux séquences. En haut, la séquence de référence, c’est l’individu témoin (allèle sauvage ou allèle sain). En dessous, c’est l’allèle de l’individu muté. On a choisi le gène qui code pour la bêta-globine, une des sous-unités de l’hémoglobine. L’hémoglobine est une molécule que l’on retrouve dans le cytoplasme des globules rouges.

 

 

Quand on compare ces deux séquences grâce au logiciel Anagène, on voit qu’il y a une seule différence dans la séquence en nucléotides des allèles étudiés. Ici, le nucléotide 20, l’adénine (A), a été substitué par le nucléotide thymine (T). C’est une mutation par substitution. Le reste de la séquence des nucléotides est rigoureusement identique entre l’allèle sain et l’allèle muté, de l’individu drépanocytaire.

 

II. Quelle est la conséquence de cette mutation ?

 

On sait qu’un triplet de nucléotides (ou codon) code pour un acide aminé. Il s’agit donc de voir si GAG et GTG (ou GUG) codent pour le même acide aminé. Puisque le code génétique est redondant, on pourrait espérer que c'est le cas. On peut alors utiliser Anagène et demander de traduire le brin d’ADN en polypeptide. La traduction par comparaison nous révèle une erreur au 6e acide aminé. Au lieu d’avoir l’acide aminé Glu (acide glutamique), il y a, dans le cas du malade, l’acide aminé Val.

(Attention : la méthionine en position 1 n’est pas comptabilisée. Elle sera lysée par une méthionine aminopeptidase.)

 

 

On repère les sphères qui symbolisent les acides aminés, liés par des liaisons peptidiques (noire). Le début de la séquence de nucléotides était la même donc la séquence peptidique est la même :

- Pour l’individu témoin : thréonine codé par ACT puis proline, puis acide glutamique, acide glutamique puis lysine.

- Pour l’individu drépanocytaire : le 6e acide aminé n’est pas l’acide glutamique mais la Valine. Cela est dû, en amont, à la transformation du codon GAG en GTG.

 

III. Cette variation dans la séquence peptidique engendre-t-elle une modification dans la structure tertiaire de la molécule ?

 

On sait qu’une protéine est une séquence ordonnée d’acides aminés. Cette protéine a une fonction permise par la structure tridimensionnelle ou structure tertiaire de cette protéine. Quand on se pose cette question, on peut utiliser le logiciel Rastop qui permet d’avoir une vision 3D de la protéine saine et de la protéine issue de l’individu drépanocytaire.

 

On constate qu’au niveau 3D, les deux protéines ont exactement la même forme pourtant il y a bien une mutation génétique, il y a bien une différence dans la séquence primaire du polypeptide. Si elles ont la même forme c’est qu’elles ont la même fonction : fixer de manière réversible le dioxygène. Il y a une subtilité : l’acide glutamique chez l’individu sain présente une fonction carboxyle COO- que la valine n’a pas.

 

 

La valine est moins chargée négativement que l’acide glutamique initial. Cette charge négative qu’il y a dans la molécule saine engendre la dissolution des molécules d’hémoglobine dans le cytoplasme du globule rouge. Les charges négatives se repoussent. Alors que, chez l’individu malade, la valine, comme elle n’est pas chargée négativement, lorsque l’hémoglobine n’a pas fixé de dioxygène, les chaînes ont tendance à s’agglomérer et forment des polymères rigides : des câbles.

De sorte qu’à l’échelle cellulaire, sur un frottis sanguin chez l’individu sain, les globules rouges ont une forme bien arrondie et sont nombreux. Par contre chez l’individu malade, drépanocytaire, on voit moins de globules rouges, certains sont en faucilles (d’où l’adjectif « drépanocytaire ») ou n’ont pas de forme régulière.

 

Pourquoi n’ont-ils pas de formes régulières ?

Parce que l’hémoglobine, chez un individu malade, a formé des câbles rigides qui déforment le globule rouge.

Enfin, l’échelle cellulaire a des répercussions à l’échelle macroscopique. Chez l’individu sain, les globules rouges petits, ronds, souples passent facilement dans la circulation sanguine. Chez l’individu malade, les globules rouges déformés (faucilles), cassants, ont une durée de vie courte, d’où l’anémie chez les individus malades. Et puis, il y a obstruction des vaisseaux sanguins qui peut entraîner des crises relativement douloureuses. Quand le vaisseau est très fin, on parle de capillaire, si le globule rouge qui passe est peu déformable, cela peut obstruer le capillaire et être très douloureux au moment du passage.